7.2.8.1(3) Inleiding

In niveau 3 van dit hoofdstuk wordt de onderliggende pathologie van AN besproken, aan de hand van Fig.1. Ook wordt behandeld welk (nog niet klinisch) audiologisch onderzoek gedaan kan worden om de effecten op het gehoor gedetailleeerd in kaart te brengen. De testen nodig om de diagnose AN te stellen zijn in niveau 2 van dit hoofdstuk beschreven.

7.2.8.2(3) Presynaptische disfunctie

Binnenste haarceldisfunctie of –verlies (i)

De binnenste haarcellen vormen het eerste contact met de afferente zenuwbaan. Verlies of disfunctie van deze cellen resulteert in amplitude vermindering of verdwijnen van de SP, waarbij een vermindering van het aantal geactiveerde auditieve zenuwvezels optreedt.

Selectief verlies van binnenste haarcellen als oorzaak van AN is gerapporteerd door in premature neonaten met verhoogde ABR drempels en/of afwezige ABRs. Proefdierexperimenten hebben aangetoond dat langdurig zuurstofgebrek een groter effect kan hebben op binnenste dan op buitenste haarcellen .

Ribbon synapsen in de binnenste haarcel (ii)

Een beperking in het vrijkomen van transmitterstof vanuit de ribbon synaps is een van de voornaamste oorzaken van doofheid in neonaten met afwijkende ABRs . Het typische patroon van objectieve meetresultaten behelst: normale SP – hetgeen normaal functionerende binnenste haarcellen aantoont -, abnormale CAPs – wijzende op verminderde en/of variërende tijd van activatie van de auditieve zenuwuiteinden -, en afwezige of abnormale ABRs .

Afwijkende glutamine neurotransmitter-afgifte is in fysiologische dierproeven gevonden bij dieren met homozygote otoferlin mutaties (gecodeerd door OTOF). In mensen is een bepaalde mutatie van OTOF geassocieerd met een relatief normaal gehoor bij normale lichaamstemperatuur, maar ernstig verstoorde geluidsdetectie, spraakverstaan en verlies van CAP en ABRs bij slechts lichte koorts . Deze patiënten tonen abnormaal sterke adaptatie van subjectieve luidheid voor langdurige tonen hetgeen wijst op een afwijking in neurotransmitter-opname en/of afgifte .

7.2.8.3(3) Postsynaptische disfunctie

Afwijkingen in het functioneren van de gehoorzenuw kan plaatsvinden op diverse locaties langs de zenuw:

1. in de ongemyeliniseerde dendrieten in de cochlea (iii)
2. in de meer centraal gelegen dendrieten en axonen (iv en vi)
3. in de gemyeliniseerde ganglioncellen (v)

Verlies van zenuwvezels en ganglioncellen gaat gepaard met een vermindering in de amplitude van synchrone vuringen (zie ook Fig.4 in niveau 2.).

Dendritische zenuwuiteinden

De gehoorzenuwuiteinden in de cochlea zijn ongemyeliniseerd en maken synaptisch contact met de binnenste haarcellen. Hun aantal, grootte en relatieve positie tot de haarcel varieert systematisch langs het basilaire membraan. Beschadiging van deze dendrieten resulteert in veranderde elektrofysiologische reacties: SP is normaal en CAP is sterk verminderd of zelfs afwezig. Voorbeelden van dergelijke dendriet-afwijkingen (als gevolg van bijvoorbeeld een OPA1 genmutatie vertonen een verminderde CAP amplitude, die ook nog abnormaal adapteert (vermindert) bij hogere stimulus-repetitie-frequenties. ABRs zijn afwezig of abnormaal.

Bij veroudering nemen auditieve zenuwuiteinden in de cochlea af in grootte en aantal en dragen waarschijnlijk zo bij aan presbyacusis. Beschadiging aan genoemde dendrieten wordt ook bij lawaaibeschadiging vermoed : in proefdieren worden gezwollen dendrieten en terugtrekking van synaptische connecties met binnenste haarcellen gerapporteerd als gevolg van overmatig vrijkomen van neurotransmitter. Het aantal auditieve ganglioncellen neemt in de loop der tijd langzaam af en ABRs in deze dieren vertonen een significante reductie in ABR-piek I amplitude maar niet in piek V. Deze effecten van lawaaibeschadiging en veroudering worden wel aangeduid als cochleaire neuropathie of als verborgen gehoorverlies (hidden hearing loss), omdat bij een normale gehoordrempel een afwijkend gehoor als gevolg van dendritisch falen aanwezig is. Wij beschouwen een dergelijk gehoorprobleem als een variant van AN.

Stoornissen in de auditieve ganglioncellen

Er zijn per oor ongeveer 30.000 bipolaire auditieve neurale ganglioncellen (spirale ganglion neuronen (SGN)) bij de mens . Ze zijn kwetsbaar voor diverse metabole factoren zoals hyperbilirubinemie. Patiënten met AN, veroorzaakt door genoemd proces, laten normale SP zien en afwezige CAPs, vervangen door brede negatieve potentiaal van lage amplitude, karakteristiek voor gereduceerde neurale dendritische reacties, en afwezige ABRs.

Axonale neuropathieën

Axonale neuropathieën reduceren de neurale activiteit in de auditieve zenuw en hersenstam zonder dat de cochleaire haarcellen aangetast zijn. We verwachten dan normale SPs en gereduceerde of afwezige CAPs/ABRs afhankelijk van de graad van beschadiging. Friedreichse Ataxie is een erfelijke degeneratieve stoornis die leidt tot verlies van perifere en craniale zenuwvezels waarbij de AN in bijna alle patiënten pas laat in het ziekteproces tot uiting komt. In die fase worden vaak verminderde ABR V/I amplitude-verhoudingen gevonden . In een groep Friedreichse Ataxie patiënten waar een afwezigheid van CAPs werd geconstateerd, bleken deze vervangen door een brede negatieve responsie. De gemeten SPs waren van normale latentie, doch verminderde amplitude. Hieruit zou  geconcludeerd kunnen worden dat in die gevallen ook de binnenste haarcelfunctie aangetast is.

Myeline stoornissen

De verwachting is dat afwijkingen van de myelineschede van zenuwvezels, naar en van de spirale ganglion cellen, desynchronisatie in de vuringen veroorzaakt. De afstand tussen de knopen van Ranvier in de gehoorzenuw is normaal constant. Echter, bij degenererende zenuwvezels zien we bij de kleinste afwijking in die afstand effecten op de synchronisatie. Een ziektebeeld waar dit het geval is oa Charcot-Marie-Tooth  type 1. In patiënten met deze ziekte verlengt in de ABR het interpiek interval I – II bij normaal interpiek interval III-V, hetgeen aangeeft dat in die gevallen wel de gehoorzenuw maar niet de auditieve hersenstam is aangetast .

Stoornissen in de myelinisatie kunnen samengaan met axonale beschadiging: door Wynne (2013) is gerapporteerd over een groep patiënten die stoornissen hadden passend bij zenuwvezelafwijkingen waar afwijkende ABRs gemeten werden met verminderde amplitude en verlengd piek I-V interval. Abnormale adaptatie van de ABR werd gezien in reactie op reeksen van kliks, waarbij, na een tijdje stilte, de ABR in reactie op de eerste klik normaal was maar bij de volgende reacties responsies verkleind en verlaat kwamen, hetgeen een geleidingsblok doet vermoeden. Mogelijk is dit verklarend voor verval van de stapedius-reflex sterkte.

Hypoplasie van de gehoorzenuw

Congenitale hypoplasie van de gehoorzenuw kan uni– of bilateraal voorkomen bij kinderen met fysiologisch normaal functionerende cochleae, zoals blijkt uit normale OAEs en SP. Verkleinde of afwezige ABR weerspiegelen respectievelijk de te dunne gehoorzenuw (hypoplasie) en ontbrekende gehoorzenuw (aplasie). Receptor potentialen als SPs zijn aanwezig maar CAPs en ABRs zijn typisch afwezig.

Stoornissen van de voortgeleiding in de gehoorzenuw

Een brughoektumor, zoals een vestibulair neuroom of meningeoom, presenteert zich (ook) als een gehoorstoornis gedefinieerd als AN veroorzaakt door druk op de gehoorzenuw. ABRs variëren van geheel afwezig tot duidelijk aanwezig met verlengde piek I-V intervallen. Verwijdering van de tumor kan de ABR normaliseren, hetgeen wijst op een reversibele geleidingsblokkade van de zenuwvezels.

Multiple sclerosis wordt geassocieerd met demyelinisatie van soms ook auditieve banen. Als de sclerotische plaques ook in de hersenstam voorkomen, dan kan de ABR afwijkend zijn. Piek I is typisch niet aangetast terwijl de meer centrale componenten pieken III en V afwezig kunnen zijn of verlengd in latentie.

7.2.8.4 Samenvatting perisynaptische disfuncties

Tabel 1. Overzicht van de pathologische mechanismen die een bepaalde AN fenotype kan veroorzaken, de bijbehorende primaire locatie en de typische elektrofysiologische resultaten. Voor alle locaties van laesie geldt dat de CM normaal is .

CAP = compound action potential (samengestelde actiepotentiaal); CM = Cochleaire Microfonie; SP = Sommatie Potentiaal. CMT = Charcot–Marie–Tooth; FRDA = Friedreich ataxie; IHC = Inner Hair Cell (binnenste haarcel); OPA1 = optic atrophy 1 (autosomaal dominant optische atrofie).

7.2.8.5(3) Niet-klinisch audiologisch onderzoek

7.2.8.5.1(3) Psychofysisch onderzoek

Door AN wordt de relatie tussen de tijdstructuur van het geluid en die van de activiteit in de gehoorzenuw, de temporele resolutie, slechter. Normaal is er een sterke koppeling tussen die twee tijdstructuren. De gevolgen van de slechtere koppeling zijn o.a.:

• dat de toonhoogte van geluid, bijvoorbeeld van een stem, minder secuur aan de hersenen wordt doorgegeven en ook de waarneembaarheid van een verandering van toonhoogte (verminderde frequentie discriminatie).
• dat van de geluidsintensiteit pieken lager en breder worden en dat dalen minder diep worden, als het ware ‘vollopen’. Bijvoorbeeld, het opmerken van de korte stiltemomenten in een continu signaal is verslechterd, zodat AN-patiënten ten opzichte van normaalhorenden typisch twee tot vijf keer grotere gaten in het signaal nodig hebben om deze te kunnen waarnemen: de gapdetectiedrempel is 2 tot 5 keer vergroot.
• dat verschillen tussen medeklinkers slechter waarneembaar zijn. Dat leidt tot meer foneemverwisselingen. Bij voorbeeld de belangrijkste aanwijzing die het verschil tussen stemloze en stemhebbende plofklanken (zoals de /t en de d/ en de /p en de b/) aangeeft is de duur van het gat tussen de medeklinker en de begeleidende klinker. Deze gaten duren slechts 30-70 ms en zijn moeilijk of niet van elkaar te onderscheiden door AN patiënten, zodat het verschil tussen medeklinkers kleiner wordt of verdwijnt. Dat zal zorgen voor verslechtering van het verstaan van spraak in rumoer en bij toename van de ernst van AN ook in stilte.
• dat de mogelijkheid snelle signaalveranderingen op te merken verstoord is. De meeste AN patiënten zijn niet in staat om amplitude veranderingen over kleinere periodes dan 10 ms waar te nemen terwijl bij normaalhorenden deze grens op 2 ms ligt.
• dat de kleine tijdsverschillen verloren gaan tussen de aankomst van geluid bij het linker en rechteroor voor geluiden uit andere richtingen dan midden voor. Dat maakt het richtinghoren slechter.
• dat de ruimtelijke stroming verstoord is. In dagelijkse situaties komen geluiden van alle kanten, zodat van lokalisatie-cues gebruikgemaakt zal moeten worden om een geluid van belang van achtergrondruis te onderscheiden. Naar dit fenomeen wordt gerefereerd als ruimtelijke stroming. AN verstoort de mogelijkheid om, gebaseerd op lokalisatie, de aandacht op een bepaald geluid te richten, zodat patiënten met AN ≈ 5 dB minder gebruik kunnen maken van ruimtelijke stroming dan normaalhorende luisteraars. Deze beperking is erg invaliderend en daardoor stressverhogend.

Klinische testen naar de versmeerde tijdstructuur van geluid bij AN zijn er niet. Niet klinische testen naar dit slechter worden van de temporele resolutie zijn o.a. het meten van de de duur van een nog net waarneembaar gat in continue ruis, het meten van de net waarneembare modulatie van periodiek amplitude gemoduleerde signalen  en het meten van de nog net waarneembare verandering van toonhoogte.

Psychofysische metingen van het functioneren van de gehoorzenuw kunnen geen onderscheid maken tussen pre- en postsynaptische neuropathieën, aangezien beide in dezelfde mate de temporele verwerking verstoren. Echter dergelijke testen kunnen wel AN van cochleaire verliezen onderscheiden (Rance et Starr, 2015) bijvoorbeeld door het meten van de gap-detectiedrempel) of snelle amplitude modulatie  (AN patiënten scoren in het eerste geval 83% en tweede geval 97% buiten het 95% waarschijnlijkheidsgebied van sensorische verliezen). Verstoorde verwerking van auditieve temporele cues wordt veroorzaakt door zowel pre- als postsynaptische neuropathie. Presynaptische neuropathie (zoals bv de al eerder genoemde OTOF mutatie) vermindert de afgifte van transmitterstof, als ook de opname of opslag daarvan, hetgeen zowel het aantal geactiveerde vezels als ook de kwaliteit van de neurale vuringen beïnvloedt. Op vergelijkbare wijze vermindert bij postsynaptische stoornissen het aantal geactiveerde neuronen en (in het bijzonder in gevallen waar de myeline is aangetast) de temporele synchronie van hun vuringen.

7.2.8.5.1.1(3) Toonhoogte onderscheidend vermogen

De nauwkeurigheid waarmee een luisteraar de toonhoogtes van twee – na elkaar aangeboden – tonen van verschillende frequenties kan gelijkstellen heet het ‘Just Noticable Difference for Frequency’ (JNDF) of het ‘Difference Limen for Frequency’ (DLF). Er is geen standaard klinische test voor het meten van dit vermogen, maar er zijn diverse experimentele testen beschikbaar en beschrijvingen van de afwijkingen gevonden bij AN (Fig. 2; naar gegevens van ).

Recent onderzoek laat zien dat er, bij een vergelijkbaar gehoorverlies 30 – 90 dB, wel significante verschillen zijn tussen een groep met cochleaire disfunctie en een groep met AN, maar dat de overlap tussen de groepen zo groot is dat de uitkomst van de meting per individuele patiënt zelden betekenisvol is, zie Fig.3.

7.2.8.5.1.2(3) Gat-detectie (gap-detection)

Het waarnemen van een kortdurend gat in de geluidsstroom is van groot belang bij het verstaan van spraak, van met name de plofklanken. Omdat bij AN de precieze tijdstructuur van geluid versmeerd kan worden, is te verwachten dat bij AN het gat in de geluidsstroom groter moet zijn om nog waargenomen te kunnen worden, dan bij normaal horenden of patiënten met een cochleair verlies. Fig.4 laat dit zien. Zeng et al (2005) rapporteerden dat, bij stijgend sensatieniveau, bij (N=7) voor normaalhorenden de gat-detectiedrempel afneemt tot minder dan ongeveer 3 ms bij 50 dB SL Bij een groep van 20 AN-patiënten is de afname veel minder sterk met het sensatieniveau en daalt de drempel tot 10-20 ms bij de hogere sensatieniveaus, zie Fig.4 (naar gegevens van Zeng et al (2005).

Een studie van beschrijft de dichtheid van waarschijnlijk nog functionele zenuwvezels in de gehoorzenuw gemeten bij een groep van 10 AN-patiënten met geslachtsgebonden erfelijke etiologie (AUNX1). De gegevens, zie Fig.5, suggereren dat deze dichtheid samenhangt met de gat-detectiedrempel van die patiënten: hoe lager de vezeldichtheid hoe hoger de gat-detectiedrempel voor een gat in brede band ruis (0-6 kHz), zie Fig.5 (naar gegevens van Zanin et al, 2020).

7.2.8.5.1.3(3) Modulatie-detectie (Modulation Transfer Function)

Ook weer omdat bij AN de tijdstructuur van geluid in de gehoorzenuw wordt versmeerd, worden snelle niveauveranderingen van het geluid niet goed doorgegeven aan het brein. Een manier om te meten hoe goed of slecht dat nog gaat is het meten van de zogenaamde modulatiedrempel, dat is de modulatiediepte van een periodiek gemoduleerd geluid, welke nog net waarneembaar is. vergeleek de modulatiedrempel van 25 normaalhorenden en 21 AN patiënten voor gemoduleerde witte ruis. Fig.6 laat het resultaat zien. Bij de onderzochte groep van AN-patiënten liggen de drempels voor alle modulatiefrequenties ongeveer een factor 10 slechter, zie Fig.6 (naar gegevens van Narne, 2013).

Voor het spraakverstaan heeft het slechter kunnen waarnemen van modulaties natuurlijk nadelige gevolgen. Een studie van laat dat zien, zie Fig.7. Hoe beter de modulatiedetectiedrempel is, hoe hoger de spraakverstaanscore.

7.2.8.5.1.4(3) Lokalisatie en lateralisatie van geluid

Het schatten van de richting waar geluid vandaan komt, komt tot stand doordat de hersenen de kleine verschillen verwerken van aankomsttijd en intensiteit tussen de geluiden die beide oren bereiken. Lokalisatie van hoogfrequent geluid wordt voornamelijk bepaald door waarneming van links-rechts verschillen in intensiteit, hetgeen nauwelijks aangetast wordt door AN, zie Fig.8-A, (naar gegevens van Zeng et al, 2005). Daarentegen wordt de lokalisatie van laagfrequente geluiden hoofdzakelijk door temporele links-rechts verschillen bepaald. Daarbij treden links-rechts tijdsverschillen op die in de orde van 50 µs liggen en de waarneming daarvan kan bij AN ernstig verstoord zijn. Terwijl normaal horenden richtingsveranderingen van minder dan 3° kunnen detecteren, kunnen AN patiënten soms pas verschillen opmerken boven de 90°, zie Fig.8-B (naar gegevens van Zeng et al, 2005).

De klassieke klinische richtinghoren testen zijn in Nederland gericht op het vaststellen dat dit vermogen nog binnen 45° nauwkeurig is (vanwege inmiddels afgeschafte regelgeving voor binaurale hoortoestelaanpassing). Het normale vermogen tot richtinghoren is veel nauwkeuriger dan 45°. Er zijn diverse experimentele testen beschikbaar .

Een variant op het testen van het vermogen richting te horen is het waarnemen van lateralisatie  van geluid aangeboden via een hoofdtelefoon . Zoals hierboven besproken ontstaat bij AN een verslechterde lateralisatie door de verslechterde waarneming in tijdsverschillen (faseverschillen).

7.2.8.5.1.5(3) Ruimtelijke stroming (streaming)

Het effect van AN op ruimtelijke stroming kan bepaald worden door de drempel van spraak in spraakruis te bepalen in verschillende ruimtelijke condities. Voor normaal horenden is er een ruimtelijk voordeel wanneer de de spraakruis ruimtelijk wordt gescheiden van de spraakbron. Er worden dan twee situaties vergeleken: 1. met bron en stoorbron van voren ( beide op 0⁰ ) met 2. bron van voren en stoorbron van opzij (bron op 0⁰ en stoorbron op 90⁰). Het verschil in de spraak-in-ruisdrempel van beide situaties wordt het ruimtelijk voordeel genoemd. Voor normaal horenden ligt dat rond de 12 dB, voor patiënten met AN kan dat afnemen tot vrijwel 0 dB. In Fig. 9 (naar gegevens uit ) zien we hier een voorbeeld van: patiënten uit twee groepen laten een verminderd ruimtelijk voordeel zien, afhankelijk van de ernst van de ziekte (Friedreich Ataxia en Charcot-Marie-Tooth neuropathie patiënten, allen met normale toondrempels).

7.2.8.5.1.6(3) Foneemidentificatie in het spraakverstaan

In een spraakklank bestaande uit een medeklinker gevolgd door een klinker is de duur van de overgang naar de stabiele klank van de klinker bepalend voor de verschillen, tussen bijvoorbeeld /ba en /pa. De overgangsduur is een aantal milliseconden. De precisie waarmee de duur van die overgang waargenomen kan worden bepaalt mede hoe gemakkelijk het onderscheid tussen dergelijke spraakklanken gemaakt kan worden. Fig.10 (naar gegevens van ) toont dat deze precisie voor AN patiënten veel slechter is dan normaal. Kumar en Jayaram varieerden die duur en vroegen hun proefpersonen of ze het verschil tussen klanken  met een verschillende overgangsduur konden horen. Normaalhorenden kunnen dat verschil bij gemiddeld ruim 40 ms duurverschil waarnemen, maar AN-patiënten hadden daar ruim 100 ms duurverschil voor nodig. Voor andere medeklinker-klinker combinaties liggen de drempels voor variatie van de overgangsduur bij AN-patiënten ook een factor 2 tot 5 keer slechter.

7.2.8.5.1.7(3) Categoriale waarneming

Bij het spraakverstaan maakt het brein het onderscheid tussen zeer op elkaar lijkende spraakklanken door middel van categoriale waarneming: klanken, die akoestisch tussen de twee alternatieve klanken inliggen worden waargenomen als ofwel de ene ofwel de andere klank.

gebruikten een variatie van Voice-Onset-Time (VOT) van 0-88 ms, om klanken tussen /aba/ en /apa/ te maken. Zowel psychofysisch als met ERPs (Event Related Potentials; P1-N2 amplitude en latentie) werd de VOT-grenswaarde gemeten, waarbij de omslag ligt voor het waarnemen van ofwel /aba/ of /apa/. Beide methoden gaven dicht bij elkaar liggende resultaten. In Fig.11 (naar gegevens van McFayden et al, 2020) zijn de resultaten weergegeven voor 11 AN patiënten, allen in de leeftijd van 6 – 13 jaar.

7.2.8.5.2(3) Fysiologisch onderzoek

Er is vaak gezocht naar fysiologische testen, die hetzelfde kunnen meten, als bijvoorbeeld bovenstaande psychofysische testen. Hoewel er significante correlaties gevonden zijn bleken de psychofysische testen in het algemeen beter van kwaliteit , d.w.z. systematische betere uitkomsten te laten zien dan de fysiologische testvorm.

Voor waarneming van toon-frequentieverandering en voor detectie van een gat in een continue toon is wel een significante correlatie tussen de uitkomsten van psychofysische en elektrofysiologische metingen gevonden, maar er werden geen  AN-patiënten geïncludeerd in deze studies.

Zoals hierboven gemeld is voor categoriale waarneming door AN-patiënten, is wel gerapporteerd dat de subjectieve en objectieve uitkomsten overeenkomen (McFayden et al, 2020).

7.2.8.6(3)Samenvattend: audiologisch onderzoek

Tabel 2

 

 

Referenties

Auteurs:

Prijs en Van Zanten, revisie feb. 2024

1ste versie apr 2011 (auteurs: Kapteyn, Simkens, Van Zanten)