7.4.1.1(2). Inleiding

Het is een al lang bekend feit dat een aantal chemische stoffen, waaronder geneesmiddelen, de functies van het binnenoor (gehoororgaan en evenwichtsorgaan) in meer of mindere mate aantasten. Deze eigenschap heet ‘ototoxiciteit’ en de stoffen die deze beschadiging veroorzaken worden ‘ototoxisch’ genoemd. Cochleaire ototoxiciteit, dus beschadiging van het gehoororgaan, heeft tinnitus en perceptieve gehoorverliezen tot gevolg – in beide oren – en vestibulaire ototoxiciteit leidt tot stoornissen in het bewaren van het evenwicht.

Over het onderwerp ‘ototoxiciteit’ is heel veel geschreven. De ototoxische bijwerkingen van kinine (vroeger veel gebruikt bij behandeling van malaria), streptomycine (bij behandeling van tuberculose) en acetylsalicylzuur (‘aspirine’ – bij pijn- en koortsbestrijding) zijn reeds jaren bekend. Wetenschappelijk onderzoek richt zich de laatste – tientallen – jaren sterk op de ototoxische effecten van bekende en nieuwe geneesmiddelen op het binnenoor van proefdieren. De interesse daarbij betreft vooral het aangrijpingspunt van de stoffen in het binnenoor en de mate van reversibiliteit van de beschadigingen.

Toediening van ototoxische geneesmiddelen kan noodzakelijk zijn bij ernstige levensbedreigende processen in het lichaam, zoals tumoren en infecties. Deze situaties zijn allesbehalve zeldzaam. Het is daarom van groot belang de ototoxische bijwerkingen te (her)kennen en te weten hoe men deze kan beïnvloeden en, indien mogelijk, beperken. In het voorliggende hoofdstuk wordt een overzicht gegeven van de eigenschappen van een aantal geneesmiddelen met een ototoxische bijwerking. Meer specifiek gaat het daarbij om:

• De categorieën ototoxische stoffen en hun algemene kenmerken
• De eigenschappen en werking van deze stoffen, zoals:
  • De mate van ototoxiciteit
  • De incidentie
  • Het klinisch verloop van de gehoorstoornis
  • De mate van reversibiliteit van de gehoorschade
  • De mogelijkheden van preventie
• Mechanismen en gehoorschade als gevolg van combinaties van middelen en behandelingen

Dit hoofdstuk is voor het grootste deel gewijd aan de ototoxiciteit van geneesmiddelen. Het is echter bekend dat bepaalde in de industrie toegepaste stoffen, zoals ethylbenzeen, evenzeer ototoxisch zijn. Op deze ‘industriële intoxicaties’ wordt aan het eind van dit hoofdstuk kort ingegaan.

7.4.1.2(2). Categorieën ototoxische stoffen

1. Antibiotica, zoals aminoglycosiden (remmers van bacteriële infecties)
2. Cytostatica (remmers van celgroei en celdeling)
3. Lisdiuretica (urineafdrijvende middelen)
4. ‘Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs’ (NSAID’s), zoals aspirine
5. Diversen zoals nicotine en antidepressiva

De kenmerken van deze categorieën worden achtereenvolgens besproken. Een overzicht van de verschillende categorieën, een selectie uit de daarin passende ototoxische geneesmiddelen en enkele eigenschappen van deze stoffen zijn gegeven in Tabel I. Het probleem bij een indeling als in Tabel I is dat deze geneesmiddelen niet ‘zelfstandig’ werkzaam zijn, maar dat hun ototoxische werking beïnvloed wordt door de mate van toxiciteit op andere plaatsen in het lichaam en door de dosering. De tabel is bedoeld om enig inzicht te geven in de factoren die een rol spelen.

1. Aminoglycoside antibiotica
Aminoglycosiden zijn antibiotica die geproduceerd worden door bepaalde schimmelsoorten en die bacteriële ziekteverwekkers in het lichaam bestrijden. Andere bekende aminoglycosiden zijn streptomycine, gentamicine (het meest toegepast), neomycine entobramycine. Deze stoffen hebben een grote rol gespeeld bij de bestrijding van tuberculose in de periode na de Tweede Wereldoorlog. Streptomycine is ontdekt door Selman A Waksman en medewerkers in 1944. De meeste aminoglycosiden hebben – bij parenterale toediening – een sterk ototoxische bijwerking en tasten in veel gevallen ook de nierfunctie aan (‘nefrotoxiciteit’). Ze worden veelvuldig toegepast vanwege hun grote effectiviteit, brede werkingsspectrum en lage kosten. De nefrotoxiciteit is meestal reversibel, maar de ototoxiciteit niet. De mate van ototoxiciteit van de verschillende aminoglycosiden verschilt onderling sterk. In een overzichtsartikel van Arslan et al. (1999) worden incidenties genoemd variërend van 10% tot 63%. Aan de betrouwbaarheid van preciezere opgaven kan men twijfelen, omdat standaardisering van de wijze van toediening niet mogelijk is. De ototoxiciteit hangt namelijk o.m. af van het individuele protocol van toediening. Toediening van aminoglycosiden in combinatie met andere geneesmiddelen kan risicovol zijn. Dit geldt in het bijzonder wanneer aminoglycosiden gecombineerd worden met diuretica en wanneer aminoglycosiden toegediend worden bij onvoldoende nierfunctie.

2. Cytostatica
Cytostatica zijn stoffen die worden toegepast bij de behandeling van kwaadaardige tumoren (‘kanker’). Deze stoffen verspreiden zich via de bloedbaan door het hele lichaam en kunnen zo alle (mogelijk) aanwezige tumorcellen bereiken. Bepaalde typen cytostatica remmen de (snelle) deling van de tumorcellen via interferentie met de DNA synthese. De bekendste cytostatica zijn het platina bevattende cisplatine en carboplatine. Cisplatine is het oudste cytostaticum. Het werd in de zeventiger jaren van de vorige eeuw voor het eerst toegepast. Het wordt beschouwd als een effectief middel bij de bestrijding van diverse typen tumoren, maar helaas is het sterk toxisch voor het gehoororgaan en het evenwichtsorgaan. De toxiciteit is overigens het hoogst voor de nieren. Verder leidt toediening van cisplatine tot ernstige sensorische neuropathie in de ledematen. De ototoxiciteit van de meeste cytostatica is niet reversibel. De incidentie varieert van 3% tot 100% en is o.m. afhankelijk van de toegepaste dosis. Carboplatine is veel minder ototoxisch dan cisplatine. Vervanging is echter meestal niet mogelijk omdat de cytostatica chemisch sterk verschillen en toepassing afhankelijk is van de aard van de tumor.

3. Lisdiuretica
Diuretica zijn middelen die de productie van urine bevorderen (‘plastabletten’). Ze worden o.a. toegepast bij hartfalen, waarbij het lichaam meer water vasthoudt dan gewenst, en bij hoge bloeddruk. De bekendste diuretica zijn de lisdiuretica. Lisdiuretica gaan de terugresorptie van water in de ‘lis van Henle’ tegen, waardoor er meer urine geproduceerd en dus meer water uitgescheiden wordt. Voorbeelden van lisdiuretica zijn bumetanide, furosemide en ethacrynezuur. Bumetanide heeft de minst ototoxische bijwerkingen (1 á 2 %). Voor de incidentie van furosemide wordt een bereik van 0% tot 6% opgegeven. De ototoxiciteit is reversibel als de lever en de nieren voldoende tijd krijgen om de stoffen uit het bloed te verwijderen. Dit betekent dat bij onvoldoende functionerende nieren een combinatie van lisdiuretica en aminoglycosiden risicovol is. In het algemeen, bij normaal functionerende nieren, verdwijnen de klachten 24 uur na beëindiging van de medicatie.

4. Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs (‘NSAID’s’)
Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs (‘NSAID’s’) zijn ontstekingsremmende geneesmiddelen die niet behoren tot de groep van de corticosteroïden . De bekendste zijn de salicylaten acetylsalicylzuur (Aspirine) en carbasalaatcalcium (Ascal) en het geneesmiddel diflunisal (Dolocid). Ze werken pijnstillend, koortsonderdrukkend, ontstekingsremmend en voorkomen trombose (‘bloedverdunners’). Ze worden toegepast bij chronische ziekten zoals reuma, maar ook bij incidentele pijnen, zoals hoofdpijn of pijn als gevolg van een sportblessure. Bij beperkt gebruik en lage doseringen is de kans op blijvende gehoorproblemen klein. Tijdelijke klachten over het gehoor, m.n. tinnitus, kunnen direct na de toediening van het salicylaat optreden. Bij slechthorenden en kinderen is dit zelden het geval. Bij ototoxiciteit als gevolg van cisplatine en aminoglycosiden wordt Natriumsalicylaat als profylaxe gebruikt.

5. Diversen
Kinine, het bekende geneesmiddel tegen malaria (sinds 1692 bekend), leidt bij beperkte doses tot een gering en reversibel gehoorverlies. Hetzelfde geldt voor ‘genotmiddelen’ zoals alcohol, tabak (nicotine) en cafeïne. Van geneesmiddelen zoals hydrocortison (in oordruppels), antidepressiva (imipramine) en bètablokkers (propranolol) zijn bij langdurig gebruik eveneens ototoxische bijwerkingen gemeld (tinnitus), maar die zijn van een duidelijk geringer omvang dan die in de hiervoor beschreven categorieën en de klachten verdwijnen na het beëindigen van het gebruik. Voor het overige wordt verwezen naar de website van de NVVS (http://www.nvvs.nl/)  waar de ototoxiciteit van een groot aantal geneesmiddelen te raadplegen is . Dit deel van deze website is ook beschikbaar in boekvorm.

7.4.1.3(2). Eigenschappen en werking

1. Wijze van toediening – Beperking van de risico’s op ototoxiciteit
Toediening van ototoxische geneesmiddelen, zoals cytostatica en aminoglycosiden kan noodzakelijk zijn bij ernstige levensbedreigende processen in het lichaam, zoals tumoren en infecties. In het geval van chemotherapie wordt de keuze voor een bepaald cytostaticumvoornamelijk bepaald door het type tumor, zijn groeisnelheid en stadium, en door de wijze waarop het cytostaticum de algemene gezondheidstoestand van de patiënt kan beïnvloeden. Vaak wordt gekozen voor een combinatie van meerdere cytostatica of een combinatie van een  aminoglycoside met een ander antibioticum, zodat deze elkaar′s werking kunnen aanvullen, b.v. wanneer tijdens de behandeling de gevoeligheid van de tumorcellen respectievelijk de bacteriën voor één van de twee vermindert. De ototoxische bijwerkingen zijn hier in principe van secundair belang.

Toch valt er, wat de ototoxische bijwerkingen betreft, nog veel te kiezen. Het gaat hier voornamelijk om de cytostatica en aminoglycosiden. In de eerste plaats zijn er duidelijke verschillen in mate van ototoxiciteit tussen deze geneesmiddelen en is de ene combinatie van stoffen meer ototoxisch dan de andere. Verder leveren een hoge beginconcentratie, een hoge (cumulatieve) dosis en een gelijktijdige toediening van aminoglycosiden en diuretica een vergroot risico op ototoxiciteit (zie ook Tabel I). Deze gegevens maken het vaak mogelijk, althans zolang er geen levensbedreigende situatie is ontstaan, door een geschikte keuze of combinatie van stoffen en door een spreiding van de toediening over de tijd, de bijkomende schade te beperken. De keuze van geneesmiddelen, van de hoogte van de toe te dienen concentraties en de verdeling van die concentraties over het verloop van de tijd bij een behandeling heet ‘doseringsschema’. In het algemeen geldt dat de concentraties die tegenwoordig worden toegepast aanzienlijk lager zijn dan die in de jaren waarin deze geneesmiddelen voor het eerst werden gebruikt. Deze toegenomen zorgvuldigheid vindt men terug in de doseringsschema’s voor de verschillende ototoxische geneesmiddelen op medische en farmaceutische websites.

De hiervoor genoemde verschillen in bijwerkingen op het gehoor tussen geneesmiddelen en combinaties daarvan maakt het ook mogelijk, op basis van het verloop van de behandeling, het doseringsprotocol bij te stellen. Daarvoor is het nodig – voorzover de toestand van patiënten dat toelaat – het gehoor regelmatig te testen (screenen of audiometreren). In de Engelse literatuur heet dit ‘monitoring’. Dit onderwerp wordt in de volgende paragraaf besproken.

Risicofactoren voor het optreden van ototoxiciteit zijn tevens: eerdere behandelingen met ototoxische geneesmiddelen, eerdere bestralingen van het hoofd-halsgebied en een combinatie van cisplatine of aminoglycosiden met lawaai. Daarnaast zijn er individuele, mogelijk genetisch bepaalde, verschillen in gevoeligheid voor aminoglycosiden (zie in dit verband ook Hfdst.7.3.2 en de opmerking in niveau 3 van dit hoofdstuk). Ouderen en kinderen zijn gevoeliger voor het ontstaan van gehoorschade door cytostatica. Bij gecombineerd gebruik van cytostatica en aminoglycosiden zijn de ototoxische risico’s vergroot. Of – in het algemeen – slechthorenden meer risico lopen is vooralsnog onduidelijk.

2. Kenmerken van de gehoorschade – Verloop – Monitoring
De ototoxische effecten van m.n. cytostatica en aminoglycosiden treden na het begin van een behandeling voor het eerst op als een – door de patiënt niet opgemerkte – vermindering van het gehoor voor frequenties hoger dan 8000 Hz. Ze kondigen zich vaak aan in de vorm van tinnitus (een hoog piepend of fluitend geluid ) in beide oren. Na verloop van tijd worden ook de lagere frequenties (blijvend) aangedaan. Bij behandeling met aminoglycosiden kan het gehoorverlies zich pas laat manifesteren en kan het tot een jaar na de behandeling progressief zijn. Bij een behandeling met aminoglycosiden kan er ook een acute – reversibele – vermindering van het gehoor optreden. De chronische ototoxiciteit is echter van veel groter belang.

Omdat de gehoorschade niet bij elke patiënt even ernstig is – de factoren die dit bepalen zijn in de vorige paragraaf vermeld – is het gewenst het gehoor periodiek te controleren (‘monitoring’). Vanwege het verloop van de gehoorschade is de eerste methode die in aanmerking komt de hoogfrequent audiometrie (Hfdst.8.3.15) waarmee de gehoordrempels voor frequenties tot 18.000 Hz onderzocht kunnen worden. Het bepalen van de drempel bij deze zeer hoge frequenties is echter technisch lastig en vereist een stille omgeving. Reguliere audiometrie is technisch gemakkelijker uitvoerbaar, maar hiermee wordt de zich ontwikkelende gehoorschade veelal niet gedetecteerd. Voor de uitvoering van beide vormen van audiometrie is de medewerking van de patiënt noodzakelijk. Wanneer medewerking van de patiënt onmogelijk is kan, teneinde een indicatie van gehoorschade te hebben, ook gebruik gemaakt worden objectieve methoden zoals BERA onderzoek (‘click-evoked’ of ‘tone-burst evoked’) en meting van otoakoestische emissies (DPOAE’s). Van de genoemde reeks zijn alleen de hoogfrequent audiometrie en de ‘tone-burst evoked’ BERA geschikt om zich ontwikkelende ototoxische schade te detecteren. Het voordeel van een vroegtijdige detectie is dat er soms gekozen kan worden voor staken van de behandeling of verdere behandeling met een ander geneesmiddel. In dit verband is het wel noodzakelijk dat er een betrouwbaar gehooronderzoek vóór de behandeling verricht kan worden. Dit is helaas niet altijd mogelijk.

3. Reversibiliteit en preventie
De mate van reversibiliteit van de gehoorschade van de verschillende geneesmiddelen is in het voorafgaande al hier en daar vermeld (zie ook Tabel I). Samengevat kan worden gesteld dat van de besproken categorieën stoffen de cytostatica de grootste ototoxiciteit hebben. De gehoorschade die zij veroorzaken is in de meeste gevallen irreversibel. Hetzelfde geldt voor de aminoglycosiden. Deze zijn gemiddeld minder ototoxisch, maar de ototoxiciteit van deze stoffen is onderling nogal verschillend. Acute effecten kunnen wél reversibel zijn (bij lage doseringen, afwezigheid van andere behandelingen en bij voldoende nierfunctie).

De mogelijkheden van klinische preventie van gehoorschade in patiënten zijn beperkt en worden gedicteerd door de eisen van de therapie. Monitoring van het gehoor maakt het mogelijk te bezien of aanpassing van de medicatie mogelijk is. Bij toediening van aminoglycosiden maakt controle van de bloedspiegels het mogelijk de doses aan te passen. De spiegels moeten hoog genoeg zijn voor een adequate therapie, maar niet zo hoog dat extra risico’s ontstaan voor het optreden van nefrotoxiciteit en ototoxiciteit. Gesuggereerd is dat ook ijzerchelatoren (‘ijzerbinders’) en ‘(free) radical scavengers’ (‘vrije radicalen vangers’) bescherming bieden tegen ototoxiciteit veroorzaakt door aminoglycosiden. IJzerchelatoren zijn overigens zelf ook ototoxisch. Ook toediening van ACTH-derivaten en van anti-oxidantia zou – bij proefdieren – de risico’s op gehoorschade als gevolg van cisplatine ototoxiciteit verminderen.

4. Industriële intoxicaties m.b.t. het gehoor
In de industrie worden op grote schaal stoffen gebruikt waarvan bekend is dat ze een risico voor de gezondheid vormen. Dit zijn vooral de organische oplosmiddelen zoals tolueen, styreen, trichloorethyleen en ethylbenzeen. Bij blootstelling tijdens het werk klagen mensen al snel over irritatie van de ogen en de keel en over duizeligheid. Langdurige blootstelling kan leiden tot concentratie- en geheugenverlies. Vastgesteld is – bij werknemers in de betreffende fabrieken –dat sommige van deze stoffen tevens ototoxisch zijn en gehoorschade veroorzaken. De bekendste van die stoffen zijn tolueen en ethylbenzeen. Onderzoek gedurende de afgelopen tien jaar bij proefdieren heeft de ototoxiciteit van deze chemicaliën verder aan het licht gebracht. Tevens zijn er aanwijzingen verkregen dat bij bepaalde proefdieren een gecombineerde aanbieding van de dampen van oplosmiddelen en lawaai het ototoxisch effect versterkt (Cappaert, 2000).

Naast deze organische oplosmiddelen zijn er de zware metalen die schade aan het gehoor kunnen veroorzaken. In het licht van recente literatuur (oudere literatuur is niet betrouwbaar) en gegeven het feit dat langdurige blootstelling aan mangaan kan leiden tot neurologische en psychiatrische bijwerkingen (‘manganese-associated neurotoxicity’ – zie ook Racette et al., 2012), kan gesteld worden dat mangaan en mangaanverbindingen beschouwd moeten worden als potentieel ototoxische substanties. Voor proefdieren is een verband aangetoond, maar voor mensen ontbreekt het nog aan voldoende evidence based op dit gebied.

Chuang et al (2007) maten de bloedspiegels van lood, selenium, mangaan en arsenicum in patiënten, die de polikliniek bezochten vanwege gehoorverlies. Zij vonden een dosisafhankelijke relatie tussen loodconcentraties in het bloed en de verhoogde hoordrempels, maar niet voor arsenicum en mangaan. Selenium vertoonde een inverse relatie, duidend op de beschermende werking van dit element in gevallen van loodvergiftiging.

Mangaan (mangaandioxide) in combinatie met aluminium) wordt toegepast als kathode in batterijen, wordt veelvuldig gebruikt als oxidator en katalysator (kaliumpermanganaat) in de (organisch-)chemische industrie, in de pigmentindustrie (als verfdroger in verf, lakken en coatings), in de glasindustrie (productie van paars glas, maar ook om glas te ontgroenen). Mangaan wordt toegevoegd aan ijzer om harde staallegeringen (voor spoorrails) te verkrijgen en het wordt gebruikt in mangaanbemesting in de landbouw. Ook heeft het toepassingen in de productie van magneten voor TV’s en computers.

Literatuur (algemeen)

1. Arslan E, Orzan E, Santarelli R. Global problem of drug-induced hearing loss. Ann. NY Acad. Sci 1999; 884:1-14 (1999).
2. Black FO, Pesznecker SC. Vestibular ototoxicity: clinical considerations. Otolaryngol Clin North Am 1993; 26: 713-736.
3. Brummett RE. Ototoxicity liability of erythromycin and analogues. Otolaryngol Clin North Am 1993; 26: 811-828.
4. Campbell KCM, Durrant J. Audiologic monitoring for ototoxicity. Otolaryngol Clin North Am 1993; 26: 903-914.
5. Cappaert NLM. The damaging effects of noise and ethyl benzene on hearing. Proefschrift Universiteit Utrecht, 2000.
6. Chuang H-Y, Kuo C-H, Chiu Y-W, Ho C-K, Chen C-J, Wu T-N. A case-control study on the relationship of hearing function and blood concentrations of lead, manganese, arsenic, and selenium. Science of the Total Environment 387 (2007) 79–85.
7. Cortopassi G, Hutchin T. A molecular and cellular hypothesis for aminoglycoside-induced deafness. Hear Res 1994; 78: 27-30.
8. Dik E. ‘Weet wat u slikt – Medicijnen bij oorsuizen, Ménière en plotsdoofheid’. Coproductie van DGV , NVVS en Stichting Plotsdoven, 2004.
9. Ding D, Roth J, Salvi R. Manganese is toxic to spiral ganglion neurons and hair cells in vitro. NeuroToxicology 2011;32:233–241.
10. Frijns JHM, Schoonhoven R. De cochlea: slechthorendheid bezien vanuit moderne fysiologische inzichten. Ned Tijdschr Geneeskd 1998; 142: 830-836.
11. Griffin JP. Drug-induced ototoxicity. Br J Audiol 1988; 22:195-210.
12. de Hoog M, van Zanten GA, Hoeve LJ, Blom AM, van den Anker JN. A pilot case control follow-up study on hearing in children treated with tobramycin in the newborn period. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2002;65:225-32.
13. Ikeda K, Oshima, Hidaka H, Takasaka T. Molecular and clinical implications of loop diuretic ototoxicity. Hear Res 1997; 107:1-8.
14. Jung TTK, Rhee CK, Lee CS, Park YS, Choi DC. Ototoxicity of salicylate , nonsteroidal anti-inflammatory drug and quinine. Otolaryngol Clin North Am 1993; 26: 791-810.
15. Kunst Dirk, Kremer Hannie, Cremers Cor. Genetics for ENT Specialists. Remedica, London etc., 2005
16. Ma C, Schneider SN, Miller M, Nebert D, Lind C, Roda SM, Afton SE, Caruso JA, Genter MB. Manganese Accumulation in the Mouse Ear Following Systemic Exposure. J Biochem Molecular Toxicology 2008;22:305-310.
17. Matz GJ. Aminoglycoside cochlear ototoxicity. Otolaryngol Clin North Am 1993; 26: 705-712.
18. Racette BA, Aschner M, Guilarte TR, Dydak U, Criswell SR, Zeng W. Pathophysiology of manganese-associated neurotoxicity. NeuroToxicology 33 (2012) 881–886
19. Rybak LP. Ototoxicity of loop diuretics. Otolaryngol Clin North Am 1993; 26: 829-844.
20. Schacht J. Biochemical basis of aminoglycoside ototoxicity. Otolaryngol Clin North Am 1993; 26: 845- 856.
21. Schacht J. Aminoglycoside ototoxicity: Prevention in sight? Otolaryngol Head Neck Surg 1998; 118: 674-676.
22. Scott PMJ, Griffiths MV. A clinical review of ototoxicity. Clin Otolaryngol 1994; 19: 3-8.
23. Schweitzer VG. Ototoxicity of chemotherapeutic agents. Otolaryngol Clin North Am 1993; 26: 759-790.
24. Stam J. Geneesmiddelen en gehoorklachten. Brochure Wetenschapswinkel Geneesmiddelen Universiteit Utrecht 2001, ISBN 90-74772-57-9.
25. Tange RA. Ototoxicity. Adverse Drug React Rev 1998; 17: 75-89.

Auteur

Lamoré, JCMJ de Groot

Revisie

januari 2015