7.4.1(3). Ototoxiciteit
Print Friendly, PDF & Email

7.4.1.1(3). De rol van de mutatie A1555G in het mitochondriaal DNA bij de ototoxiciteit van aminoglycosiden

Ototoxiciteit van aminoglycosiden is het grootst in mensen met een specifiek gen in het mitochondriaal DNA (de mutatie A1555G in mitochondriaal DNA). Deze mutatie is bijvoorbeeld in China zo wijd verspreid dat de meeste slechthorendheid aldaar ontstaan in de afgelopen 20 jaar veroorzaakt is door gentamicine. In Nederland is zelfs in de NICU populatie, het meest frequent behandeld met aminoglycosiden, is een harde relatie tussen bloedspiegels en schade ook niet aantoonbaar, zeer waarschijnlijk doordat een aantal kinderen met hoge gentaspiegels genetisch niet gepredisponeerd zijn voor de schade. Kortom als je niet weet hoe het mitochondriaal DNA in elkaar zit weet je niet of hoge spiegels nu wel of niet aangetikt kunnen hebben. Zie ook het boek van Kunst et.al.

7.4.1.2(3). Wat is het risico van het gebruik van methotrexaat voor het gehoor?

Over de ototoxische potentie van methotrexaat is relatief weinig literatuur beschikbaar, die bovendien anekdotisch van aard is en voornamelijk gebaseerd is op case-reports. Er is mij slechts één dier-experimentele studie bekend.

Er zijn diverse overzichtsartikelen (Claussen, 1996; Kaufman, 2000; Crummer & Hassan, 2004; Holmes & Padgham, 2011) waarin tinnitus en/of gehoorverlies als symptoom na behandeling met methotrexaat vermeld worden, maar deze reviews maken helaas geen melding van onderstaande originele publicaties. In het overzichtsartikel van Cianfrone et al. (2011) wordt met(h)otrexaat merkwaardigerwijs ingedeeld in categorie 3: vertigo-generating drug (no mention of ototoxicity).

Kay et al. (1972) beschreven een patiënt (casus 2) met tinnitus in het rechteroor tijdens chemotherapie met methotrexaat. Zij rapporteerden bovendien een patiënt (casus 7) met: “a moderate degree of nerve deafness on the right side.”

Geyer et al. (1988) melden een hoog-frequent gehoorverlies in kinderen met hersentumoren tijdens initiële behandeling met hoge doses methotrexaat of cytarabine, gevolgd door ondermeer cisplatine en vincristine. In 3 kinderen een klinisch gehoorverlies in het spraakgebied was evident. Eén patiënt kreeg een hoortoestel. Hierbij dient vermeld te worden dat niet duidelijk is of deze patiënten be-handeld werden met methotrexaat alleen of in combinatie met andere cytostatica.

Golden et al. (1989) rapporteerden een patiënt met een slecht gedifferentieerd plaveiselcelcarcinoom die met dichloromethotrexaat werd behandeld (monotherapie) en tijdens de behandeling een fluc-tuerend perceptief gehoorverlies, hyperacusis en tinnitus in het linkerhoor ontwikkelde. Na stopzetten van de therapie verslechterde het gehoorverlies in het linkeroor en trad ook gehoorverlies aan de rechterkant op, terwijl de patiënt ook vestibulaire klachten ontwikkelde.

Heran et al. (1990) beschreven een patënte (casus 2) met bilateraleplotsdoofheidmet tinnitus, één week na beëindiging van chemotherapy met ondermeer bleomycine, vindesine en methotrexaat (intrathecaal).

Engstöm et al. (1990) volgden 26 patiënten, die behandeld werden met combinatietherapie bestaande uit doxorubicine, vincristine, cyclofosfamide en methotrexaat, met behulp van audiometrie en post-mortem histologie. Zij vertoonden geen gehoorverlies. Na overlijden werden geen morfo-logische afwijkingen aangetroffen in het cochleaire zintuigepitheel.

Geertsen et al. (1993) meldden dat 13 patiënten, die cisplatine en methotrexaat ontvingen ter behandeling van urotheelcarcinoom, (reversibel) tinnitus vertoonden, maar geen gehoorverlies. Vermeld dient te worden dat in deze studie audiometrie niet routinematig werd uitgevoerd.

Schaab et al. (1995) rapporteerden een jonge patiënte met bilaterale plotsdoofheid, tinnitus en duizeligheid, 25 minuten na toediening van ketoralac (een NSAID). Zij gebruikte methotrexaat als behandeling van slechthorendheid ten gevolge van polyarteritis nodosa. Deze plotsdoofheid lijkt het gevolg te zijn van toediening van ketoralac, maar het kan niet uitgesloten worden dat deze plotsdoofheid gepotentieerd zijn door het chronisch gebruik van methotrexaat.

Marioni et al. (2005) berichtten over een man met progressief, bilateraal perceptief gehoorverlies zonder tinnitus of duizeligheid, die eerder behandeld was voor een borsttumor met een combinatie van cyclofosfamide, methotrexaat en fluorouracil.

Robert et al. (2014) rapporteerden een ernstig bilateraal gehoorverlies (~60 dB HL), tinnitus en duizeligheid in een jonge patiënte behandeld met een hoge dosis methotrexaat (7 sessies), ifosfamide (2 sessies) en etoposide (2 sessies). Vanwege een nosocomiale infectie werd zij tevens behandeld met vancomycine en fosfomycine.

Helaas zijn de eventuele ototoxische bijwerkingen van methotrexaat nauwelijks onderzocht met behulp van dierexperimentele modellen. Er is slechts een dierexperimentele studie (Sozen et al.,2013), waarin de eventuele ototoxische bijwerkingen van methotrexaat na transtympanale toediening in de rat werden onderzocht. De onderzoekers vonden met behulp van BERA-metingen geen gehoorverlies. Het is opmerkelijk dat zij wel de mucosa van het middenoor onderzochten, maar niet de zintuigepithelia, gehoorzenuw en accessoire epithelia in de cochlea en vestibulaire organen hebben bestudeerd.

Dierexperimentele studies hebben uitgewezen dat methotrexaat nefrotoxisch is en, zelfs in lage doseringen, kan resulteren in subcellulaire en functionele afwijkingen in de nier (Durivage & Burnham, 1991; El-Badawi et al., 1996;  Kintzel, 2001; Janeway & Grier, 2010). Tevens is gerappor-teerd dat methotrexaat de renale klaring van cisplatine kan verminderen (Preiss et al.,1988), waardoor chemotherapie met cisplatine in combinatie met methotrexaat een risicocombinatie (potentiërend effect) kan zijn.

Ook is bekend dat methotrexaat neurotoxisch is en kan resulteren in neurologische afwijkingen, zowel in de hersenen als in de perifere zenuwen (perifere neuropathieën).

Het moge duidelijk zijn dat dierexperimentele studies om het mogelijk ototoxische effect van methotrexaat te onderzoeken, zeer gewenst zijn. Aangezien de meest ototoxische farmaca ook een nefro- en/of neurotoxische bijwerking vertonen (en andersom) – en gezien de casuïstiek, hoe anekdotisch ook  – kan het niet uitgesloten worden dat methotrexaat een ototoxisch effect heeft op de cochlea en/of de vestibulaire organen.

Bijbehorende literatuur:
  1. Cianfrone G. et al. (2011) Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 15: 601-536
  2. Claussen C.F. (1996) Int. Tinnitus J. 2: 1-2
  3. Crummer R.W. & Hassan G.A. (2004) Am. Fam. Physician 69: 120-126
  4. Durivage H.J. & Burnham N.L. (1991) J. Pharm. Practice 4: 27-48
  5. El-Badawi M.G. et al. (1996) Nephron 73: 462-466
  6. Engström B. et al. (1990) Acta Otolaryngol. Suppl. 470: 119-123
  7. Geertsen P.F. et al. (1993) Eur. J. Cancer 29A: 347-350
  8. Geyer J.R. et al. (1988) J. Clin. Oncol. 6: 996-1000
  9. Golden L. et al. (1989) Cancer Invest. 7: 345-348
  10. Heran F. et al. (1990) J. Comput. Assist. Tomogr. 14: 262-266
  11. Holmes S. & Padgham N.D. (2011) Biol. Res. Nursing 13: 97-108
  12. Janeway K.A. & Grier H.E. (2010) Lancet Oncol. 11: 670-678
  13. Kaufman O.S (2000)www.lhh.org/otology/ototoxic
  14. Kay H.E.M. et al. (1972) Arch. Dis. Childhood 47: 344-354
  15. Kintzel P.E. (2001) Drug Safety 24: 19-38
  16. Marioni G. et al. (2005) Clin. Drug Invest. 25: 277-280
  17. Preiss R. et al. (1988) Eur. J. Clin. Pharmacol. 34: 139-144
  18. Robert G. et al. (2014) J. Pediatr. Hematol. Oncol. 36: e100-e102
  19. Schaab K.C. et al. (1995) J. Emerg. Med. 13: 509-513
  20. Sozen E. et al. (2013) J. Laryngol. Otol. 127: 148-152

Literatuur (algemeen)

  1. Arslan E, Orzan E, Santarelli R. Global problem of drug-induced hearing loss. Ann. NY Acad. Sci 1999; 884:1-14 (1999).
  2. Black FO, Pesznecker SC. Vestibular ototoxicity: clinical considerations. Otolaryngol Clin North Am 1993; 26: 713-736.
  3. Brummett RE. Ototoxicity liability of erythromycin and analogues. Otolaryngol Clin North Am 1993; 26: 811-828.
  4. Campbell KCM, Durrant J. Audiologic monitoring for ototoxicity. Otolaryngol Clin North Am 1993; 26: 903-914.
  5. Cappaert NLM. The damaging effects of noise and ethyl benzene on hearing. Proefschrift Universiteit Utrecht, 2000.
  6. Chuang H-Y, Kuo C-H, Chiu Y-W, Ho C-K, Chen C-J, Wu T-N. A case-control study on the relationship of hearing function and blood concentrations of lead, manganese, arsenic, and selenium. Science of the Total Environment 387 (2007) 79–85.
  7. Cortopassi G, Hutchin T. A molecular and cellular hypothesis for aminoglycoside-induced deafness. Hear Res 1994; 78: 27-30.
  8. Dik E. ‘Weet wat u slikt – Medicijnen bij oorsuizen, Ménière en plotsdoofheid’. Coproductie van DGV , NVVS en Stichting Plotsdoven, 2004.
  9. Ding D, Roth J, Salvi R. Manganese is toxic to spiral ganglion neurons and hair cells in vitro. NeuroToxicology 2011;32:233–241.
  10. Frijns JHM, Schoonhoven R. De cochlea: slechthorendheid bezien vanuit moderne fysiologische inzichten. Ned Tijdschr Geneeskd 1998; 142: 830-836.
  11. Griffin JP. Drug-induced ototoxicity. Br J Audiol 1988; 22:195-210.
  12. de Hoog M, van Zanten GA, Hoeve LJ, Blom AM, van den Anker JN. A pilot case control follow-up study on hearing in children treated with tobramycin in the newborn period. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2002;65:225-32.
  13. Ikeda K, Oshima, Hidaka H, Takasaka T. Molecular and clinical implications of loop diuretic ototoxicity. Hear Res 1997; 107:1-8.
  14. Jung TTK, Rhee CK, Lee CS, Park YS, Choi DC. Ototoxicity of salicylate , nonsteroidal anti-inflammatory drug and quinine. Otolaryngol Clin North Am 1993; 26: 791-810.
  15. Kunst Dirk, Kremer Hannie, Cremers Cor. Genetics for ENT Specialists. Remedica, London etc., 2005
  16. Ma C, Schneider SN, Miller M, Nebert D, Lind C, Roda SM, Afton SE, Caruso JA, Genter MB. Manganese Accumulation in the Mouse Ear Following Systemic Exposure. J Biochem Molecular Toxicology 2008;22:305-310.
  17. Matz GJ. Aminoglycoside cochlear ototoxicity. Otolaryngol Clin North Am 1993; 26: 705-712.
  18. Racette BA, Aschner M, Guilarte TR, Dydak U, Criswell SR, Zeng W. Pathophysiology of manganese-associated neurotoxicity. NeuroToxicology 33 (2012) 881–886
  19. Rybak LP. Ototoxicity of loop diuretics. Otolaryngol Clin North Am 1993; 26: 829-844.
  20. Schacht J. Biochemical basis of aminoglycoside ototoxicity. Otolaryngol Clin North Am 1993; 26: 845- 856.
  21. Schacht J. Aminoglycoside ototoxicity: Prevention in sight? Otolaryngol Head Neck Surg 1998; 118: 674-676.
  22. Scott PMJ, Griffiths MV. A clinical review of ototoxicity. Clin Otolaryngol 1994; 19: 3-8.
  23. Schweitzer VG. Ototoxicity of chemotherapeutic agents. Otolaryngol Clin North Am 1993; 26: 759-790.
  24. Stam J. Geneesmiddelen en gehoorklachten. Brochure Wetenschapswinkel Geneesmiddelen Universiteit Utrecht 2001, ISBN 90-74772-57-9.
  25. Tange RA. Ototoxicity. Adverse Drug React Rev 1998; 17: 75-89.

Auteur

Lamoré, JCMJ de Groot

Revisie

januari 2015